سالها بود که امید اصلی در تحقیقات آلزایمر بر این اصل استوار بود که اگر دانشمندان بتوانند تغییرات فیزیکی ناشی از آلزایمر را از مغز پاک کنند، ممکن است حافظه دیگر رو به زوال نگذارد. اهداف اصلی در این رویکرد، نشانههای شناختهشده بیماری بودند: پلاکهای آمیلوئیدی که بین سلولهای عصبی تجمع مییابند و گرههای تاو که درون آنها شکل میگیرند. اما اکنون، یک ترکیب آزمایشی جدید، مسیری کمتر آشکار را پیموده و نویدبخش افقهای تازهای در این زمینه است.
در مطالعهای که توسط محققان دانشگاه بارسلونا رهبری شد، نامزد دارویی موسوم به FLAV-27، سیستم کنترل ژنی نورونها را که نحوه رفتار آنها را تعیین میکند، تنظیم میکند. نتایج این تحقیق در کرمها و موشها نشان داد که این تغییر، آسیبهای شبیه آلزایمر را کاهش داده و رفتار مرتبط با حافظه را بهبود بخشیده است، حتی در حیواناتی که پیش از این علائم زوال را نشان میدادند. این یافتهها فراتر از تمرکز معمول بر پلاکها و گرههای تاو رفته و نشان میدهند که آلزایمر ممکن است شامل تغییراتی در کنترل ژنی باشد که سلولهای عصبی را پیش از فروپاشی کامل مدارهایشان، تضعیف میکند.
رویکردی متفاوت در درمان آلزایمر
داروهای جدید آلزایمر، از جمله لکانماب و دونانماب، بر روی پروتئین آمیلوئید بتا تمرکز دارند؛ پروتئینی که در مغز پلاک تشکیل میدهد. این داروهای پادتن مونوکلونال میتوانند روند زوال را در برخی افراد، در صورت مصرف زودهنگام، کند کنند، اما حافظه از دست رفته را بازنمیگردانند. علاوهبر این، این داروها تنها به یک جنبه از بیماری که شامل التهاب، نقص سیناپسها و تغییرات گسترده در زیستشناسی سلولهای عصبی است، میپردازند. 
در مقابل، FLAV-27 اپیژنوم را هدف قرار میدهد. اپیژ놈 مجموعهای از نشانههای شیمیایی است که به کنترل فعالیت ژنها بدون تغییر خود DNA کمک میکند. برای درک بهتر، میتوان DNA را به عنوان کتابچه دستورالعمل سلول در نظر گرفت، در حالی که اپیژ놈 مانند سیستم نشانهگذاری، هایلایت کردن و یادداشتبرداری است که به سلول میگوید کدام صفحات را بخواند. این ترکیب، آنزیمی به نام G9a را مسدود میکند. محققان استدلال میکنند که در بیماری آلزایمر، G9a ممکن است به خاموش کردن ژنهایی کمک کند که نورونها برای حافظه، ارتباط و ترمیم به آنها نیاز دارند.
نتایج آزمایشگاهی با FLAV-27
محققان FLAV-27 را در چندین سیستم مورد آزمایش قرار دادند، از جمله سلولهای مغزی کشت داده شده در آزمایشگاه، کرمهای کوچک و مدلهای موشی بیماری آلزایمر زودرس و دیررس. در کشت سلولهای مغزی، FLAV-27 تودههای آمیلوئید بتا، تاو و فسفوریله تاو را کاهش داد؛ هر سه پروتئین با آسیبشناسی آلزایمر مرتبط هستند. همچنین به بازسازی نوریتها، که امتدادهای شاخهمانند نورونها برای تشکیل اتصالات هستند، کمک کرد.
در کرم شفاف کائنورابدیتیس الگانس (Caenorhabditis elegans)، که اغلب در تحقیقات پیری استفاده میشود، این ترکیب حرکت را بهبود بخشید، تجمع آمیلوئید را کاهش داد و نشانههای تولید انرژی سلولی را افزایش داد. در یک سویه کرم مبتلا به آلزایمر، حیوانات تحت درمان به طور متوسط عمر بیشتری داشتند. یافتههای مربوط به موشها بهویژه چشمگیر بود. در یک مدل زوال مرتبط با سن شبیه آلزایمر، موشهایی که FLAV-27 دریافت کرده بودند، در آزمونهای حافظه کوتاهمدت، بلندمدت و فضایی عملکرد بهتری از خود نشان دادند. نورونهای آنها همچنین دارای خارها و انشعابات بیشتری بودند که نشانههایی از قویتر شدن اتصالات سلولهای عصبی است. در مدل دیگری از موش که برای تقلید آلزایمر ارثی زودرس طراحی شده بود، FLAV-27 حافظه را حتی پس از ظاهر شدن علائم بیماری بهبود بخشید.
فراتر از پلاکها: تأثیرات گسترده FLAV-27
به نظر میرسد FLAV-27 بر چندین بخش از فرایند بیماری تأثیر گذاشته است. در مغز، التهاب را کاهش داده و نشانههای سلامت سیناپسی را تقویت کرده است. همچنین اشکالی از استرس سلولی، از جمله آسیبهای مرتبط با تجمع آهن را که محققان آلزایمر از نزدیک آن را دنبال میکنند، تسکین داده است. تیم تحقیقاتی همچنین سیگنالهای خونی بالقوهای را برای ردیابی اثرات دارو شناسایی کرده است. دو مورد برجسته بودند: H3K9me2، یک تگ شیمیایی دخیل در خاموشی ژن، و SMOC1، پروتئینی مرتبط با تغییرات آلزایمر در مغز. در حیوانات، هر دو پس از درمان با FLAV-27 تغییر کردند و در نمونههای انسانی آلزایمر، هر دو در سطوح بالاتری ظاهر شدند.
محققان در بیانیه دانشگاه بارسلونا اظهار داشتند: «این یافتهها پیامدهای مهمی برای کارآزماییهای بالینی آینده دارند، زیرا با یک آزمایش خون ساده، امکان انتخاب بیماران مناسب، پایش درمان و اثبات اینکه دارو واقعاً هدف درمانی خود را تغییر میدهد، فراهم میشود.»
نکته احتیاطی و چشمانداز آینده
FLAV-27 هنوز یک درمان قطعی برای آلزایمر نیست و تاکنون بر روی انسان آزمایش نشده است. بسیاری از داروهایی که حافظه را در موشها بازیابی میکنند، در آزمایشهای انسانی با شکست مواجه میشوند. مدلهای موشی بخشی از بیماری آلزایمر را به تصویر میکشند، اما بیماری کامل انسانی را که ممکن است طی دههها رخ دهد، بازتولید نمیکنند. این ترکیب باید پیش از اینکه محققان بتوانند درخواست آزمایش انسانی را ارائه دهند، مراحل بیشتری از آزمایشهای ایمنی، مطالعات سمیت در حیوانات، کار بر روی فرمولاسیون و بررسیهای نظارتی را پشت سر بگذارد. مرحله بعدی توسط Flavii Therapeutics، شرکت زاییده دانشگاه بارسلونا که در سال ۲۰۲۵ برای توسعه FLAV-27 تأسیس شد، رهبری خواهد شد.
با این حال، این تحقیق مسیری جذاب را باز میکند. آلزایمر ممکن است با یک پاکسازی ساده برای پلاکها یا گرهها تسلیم نشود. FLAV-27 امکان دیگری را پیشنهاد میکند: شل کردن قفلهای مولکولی که مانع از ترمیم نورونهای در حال پیر شدن میشوند. برای بیماران، آزمون واقعی FLAV-27 تنها پس از سالها مطالعات ایمنی و در نهایت، آزمایشهای انسانی که نشان دهد آیا بازنشانی فعالیت ژنی میتواند مسیر آلزایمر را در خارج از مدلهای حیوانی تغییر دهد، مشخص خواهد شد. این مطالعه در مجله Molecular Therapy منتشر شده است.
